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那个时候，年近40的马斯特斯已经在华盛顿大学担任了10年的老师，不仅在激素和不孕不育方面取得了丰硕成果，外科技术也是无可挑剔，在当时的妇产科领域，他的学术地位只有系主任维拉德·艾伦可以与之相提并论。谢普利担任校长之后，马斯特斯立刻意识到提出人类性生理反应研究计划的时机到了。在印第安纳大学，阿尔弗雷德·金赛已经在1948年出版了一本关于男性性行为的著作，关于女性的著作也于1953年得以发表。马斯特斯的提议可谓一脉相承，正是以金赛广为宣传的研究作为自己的基础。后来马斯特斯提到金赛时说：“如果没有他们开创性的尝试，我们的研究也不会得到批准，这一点毋庸置疑。对于我们来说，显然已经有一个先例摆在那儿了。”
与金赛收集8万多份性行为和性态度的调查问卷不同，马斯特斯打算对性爱过程中的人体功能进行直接观察——仔细地记录心率、呼吸、抽插以及颤抖。比起粗糙且歧义百出的民意调查，在肉体的世界里直观地研究男人和女人可以让我们更准确地理解人类的性行为。接诊了无数不孕不育症夫妻之后，马斯特斯明白，在性事方面，人们不可能做到毫无保留、坦诚相待——实际情况相差甚远。病人对于自己性生活的描述充斥着谎言、半真半假、幻想、一厢情愿、回忆偏差以及过度的省略。每一位科学家都清楚，最有价值的信息、唯一可以让人信赖的资料，就是临床观察——每一项主张背后那些记录在案的证据。相识之初，艾伦就知道马斯特斯有想要研究女性性反应的打算。在数百例妊娠和不孕症病例中，在医学研究的脚注里，马斯特斯会时不时拐弯抹角地提及这方面的内容。作为妇产科医生，艾伦和马斯特斯都认为女人的性征是她们特性的解剖基础，这是所有临床医生都得面对的事实，却无人愿意对其进行研究。传统、禁忌以及刑法本身都阻碍着这样的行为。艾伦多次提醒马斯特斯小心这种研究可能带来的后果。
“从你决定做这种类型的研究起，我就没打算过要拦着你，但我必须要告诉你的是，我对此很担心，”友好的艾伦平和地告诫道。医学院院长艾德·邓普西也满怀担忧地对他说：“你我都知道，你这样做很可能会断送自己的职业生涯。”他表示，职业伦理委员会以及校内纪律委员会很可能会让马斯特斯的努力最后落空。然而，艾伦和邓普西都批准了他进一步研究的申请。听了马斯特斯的高谈阔论之后，谢普利校长也同意把他的申请提交给学校理事会，并承诺说：“到时候如果我说得上话，一定大力支持你。”
但是过了几个月，马斯特斯却一直都没收到答复。
谢普利校长，这位十分了解自己故乡圣路易斯保守作风的聪明律师，在学校理事会面前并没有提及太多有关此事的细节。他知道马斯特斯研究人类性爱的角度与金赛有很大不同——也是医学院理应提供的学术自由之一。但是，这种研究方法存在着巨大的风险，可能会引起公众的批评，甚至会招来官司的麻烦。谢普利关于此事只说了个大概，并表示比尔·马斯特斯值得他们信赖和支持。华盛顿大学的领导“吓坏了……如果他们进一步了解我们确切要做的事，他们肯定连魂都会被吓没”，马斯特斯回忆说，“他们以为我要做的和金赛做的差不多，但其实根本不是。”
1954年6月26日，马斯特斯收到了谢普利写来的一封信，让比尔有空的时候去找一下他。漫长的等待之后，比尔终于如愿以偿。
“比尔，我们终于说服了他们，”马斯特斯刚走进校长办公室，谢普利就宣布道，“我太高兴了。不得不说，你能得到批准着实让我有些不敢相信。”
马斯特斯激动不已。现在他终于可以有机会做梦寐以求的事了，这是他长久以来努力准备，并愿意投入整个职业生涯以及自己人生的研究工作。然而，他还没开心几分钟，谢普利又说道，对于此事，学校理事会的意见并不统一。他解释说，理事会担心如果马斯特斯的性爱研究走漏风声，很可能会因此失去一些重要校友的捐款。马斯特斯必须自己解决研究经费的问题，并且整个研究必须秘密进行。更重要的是，尽管谢普利对理事会只是提了一下这个研究计划的大体框架，但他要求马斯特斯必须定期向他汇报研究进展以及下一步的研究计划。“不用说，我很欣然地接受了这个附加条款，”马斯特斯后来回忆道，“更重要的是，我希望可以借用校长优越的办公场地，并且在遇到问题时可以听听他的意见。”
6周之后，马斯特斯如期前来汇报情况。那个时候，也就是1954年8月，阿尔弗雷德·金赛因心脏病发作突然去世。很显然，马斯特斯成为了性行为研究的新先锋。当马斯特斯再次走进这间办公室的时候，谢普利一脸茫然，友好的微笑也难掩这位领导内心的担忧。
“有关性爱，你有什么要告诉我的吗？”校长半开玩笑地问道。
马斯特斯依旧是一本正经，开口说道，“先生，我不得不告诉你，我深深地意识到自己对性爱其实一无所知，我想你估计也是如此。”
谢普利听了之后失声大笑。
两人继而就人类性爱研究的困难以及美国这方面的研究之所以迟滞不前的原因进行了一番讨论。
获得批准之后，马斯特斯在图书馆翻阅了所有相关的书籍、文献以及论文。“我发现，没有一篇文章或一项研究可以为我所研究的人体性生理反应提供帮助。”他说。
在华盛顿大学，马斯特斯只找到一本书，其书名略微涉及了一些性功能。这本教科书由伊利诺伊大学妇产科前任主任编写，马斯特斯后来了解到，他一直等到自己退休之后才出版了这本书。此书一直放在华盛顿大学图书馆的保留书架上。当马斯特斯要求借阅时，图书管理员拒绝了他。
“对不起，马斯特斯医生，我不能借给你。”她说。
马斯特斯也蒙了，以为她误解了自己的意思，连忙解释说：“我不是想借出去，只是想拿过来翻阅一下。”
图书管理员却无动于衷。这本书里有很多男女生殖器的素描插图，图书馆领导担心这是一本色情书。按照规定，身为副教授的马斯特斯并没有资格翻阅这本书。他被告知说，只有教授或者系主任，以及图书管理员可以从保留书架上取下这本书。他立马去了维拉德·艾伦的办公室，请他作为代表前往图书馆借阅该书。事后马斯特斯回忆起这个小插曲时说道：“这件事恰恰说明了当时医学界是多么害怕涉及性爱这个主题。”
数世纪以来，关于性的谈论只涉及生殖本身，性爱的唯一目的就是为了繁衍后代、兴旺部落和民族。尽管许多人在诗歌、戏剧以及专著中都对异性相吸以及彼此间的不同发出了感叹——在宗教、哲学、政治领域，都将男女之间的爱定义为文明的基石，甚至经常被视为生命本身的意义所在，然而在医学领域，几乎从没进行过探寻其本质的研究。在古希腊，“医学之父”希波克拉底所在的那个时代，对于人类的性爱全都是误解、无知、诽谤，甚至是刑罚。而且，每个人都有着自己的一套理论。柏拉图把性欲分为粗俗以及高贵神圣两种，认为这是男女之间吸引力的两极动力。在《理想国》（The Republic）中，柏拉图写道：“男女之间唯一的区别在于其生理功能——一方做父亲，另一方生育孩子。”作为医生的希波克拉底则认为，男女都会产生精子，由脊髓分泌，孩子的性别则取决于父母双方的精液哪一方更占优势。有些希腊人甚至通过结扎自己左右两个睾丸进行自我阉割，以为这样做就可以决定孩子的性别。尽管主张爱的平等，亚里士多德却一直都认为两性之间存在着某种差别，依据自己在动物实验中的观察，他认为男性精子的作用只是唤醒女性体内早已存在着的、却一直处于沉睡之中的微小婴儿。根据那个时代盛行的科学理论，亚里士多德建议夫妻在房事之前关注一下天气情况。他在书中写道：“比起南风，刮北风时进行房事生男孩的机会更高。因为刮南风的时候，动物会产生更多的分泌物，而分泌物过多会造成混合困难。刮南风时男子的精液就会含有更多液体，女性则会月经来潮。”
文艺复兴时期，莱昂纳多·达·芬奇出色地图示了性以及怀孕期间人体的解剖变化，这些写实主义绘画完全可以用在多年以后的医学教科书上。毋庸置疑，即使是针对那些最纯洁的参观者，米开朗琪罗、波提切利、鲁宾以及其他西欧伟大艺术家的那些裸体画也会让他们联想到性爱所具有的愉悦感受及生育功能。即使是在这样开明的时代，医学仍旧是政治和宗教所禁止的对象，并且两者都明令禁止婚姻之外的一切性行为。在淫乱生活中虚度了青春年华之后，后悔莫及的圣奥古斯丁在他的自传《忏悔录》（Confessions）中写道：“少年蠢蠢欲动的心跳困扰着我，蒙蔽了我，让我分不清爱的宁静与性的阴暗。”这本书一直影响了数个世纪，以至于宗教在谈论到性的时候，总是告诫人们其中所潜伏的罪恶，即使是已婚夫妇，也要对此十分当心，加以戒备。
一直以来，社会上有关女性的争论都离不开性这个话题。在法国，詹森主义者（the Jansenist）认为政治革命早就已经被放纵的性欲消耗殆尽了。他们的谴责得到了英国加尔文教徒以及那些奔向新世界的清教徒的强烈反响，他们带领着巫婆搜寻那些没有孩子的女人，据他们说，她们的不孕全都缘于魔鬼。即使是马丁·路德，这个在教会里谴责独身主义的伟大新教改革者（Protestant），也把女人视为低人一等，在他看来，女人只是男人罪恶的欲望以及他们繁衍后代所需要的被动容器。“依靠自己的女人是不完整的，”路德在1524年寄给3位修女的信中写道，“上帝创造了女人的身体，她应当陪伴男人，为他生儿育女。”
到了工业时代，移居城市的人们有了更多的空闲时间，再也不用像从前在农村里那样没日没夜地辛苦劳作了。性爱作为提供农业人口方式的这一重要意义亦在不断弱化。在城市里，家庭生活发生了天翻地覆的变化。女人不断地争取着教育以及选举权方面的平等，诸如“不得使用童工”这样的进步理念也逐渐进入了公众视野。医学的焦点逐渐从灵魂转移到了人体本身。早期的先驱之一，被视为现代外科学创始人的约翰·亨特医生，对于手淫导致阳痿这个普遍的旧观念提出了不同的意见。在盗墓还未被明令禁止之前，亨特是盗尸贼的忠实客户，通过解剖那些坟墓中挖出来的尸体，他掌握了人体生殖系统的内部器官结构。据他的传记记载，亨特声称自己完成了全球首例人工授精，在对梅毒以及淋病的测试中，他甚至把自己作为实验的对象。当他尝试通过妓女给自己的阴茎接种这种性传播疾病时，据说事与愿违，并未成功。当时许多冒牌医生混在合法医生的队伍中，声称可以治愈所有的性功能障碍，到处兜售药水，祸害百姓。苏格兰人詹姆斯·格雷厄姆因为号称自己治好了德文郡公爵夫人的不孕症而名声大噪。出于感激，夫人资助格雷厄姆开设了格雷厄姆疗养所（Graham’s Temple of Health retreat），在那里，伦敦人可以听有关药物效力的讲座，读他所写的《爱的讲座： 给已婚男女的私密建议》（Lecture on Love； or Private Advice to Married Ladies and Gentlemen）节选，或者接受轻度电休克治疗的刺激。以现在的标准，花上5万美元，英国最富有的夫妻便可以在振动的“神仙床”上逍遥一晚上。格雷厄姆承诺说，当两人在这个精妙的装置里被爱之愉悦强烈地骚动后，任何贫瘠的“土壤”都会变得多产。
早期的美国社会深受西欧影响，在性爱方面表面上信奉着基要主义，私下却是不拘传统、功利至上。在讲道坛上，科顿·马瑟以及其他人都用“火焰硫磺”那永远的磨难诅咒来训诫人们，告诉人们那些屈服于原始欲望的人会下地狱。“如果有人……陷入了可耻的邪恶，”这位哈佛校长的儿子责骂道，“那就请全社会一同来指责他。”为了防止人们忘记这些教导，纳撒尼尔·霍桑在自己1850年出版的小说《红字》（The Scarlet Letter）中描绘了一位激情与性压抑交加的女主人公，讲述了她在承认通奸之后背负的象征清教徒罪行的大“A”字的故事。尽管有这么多清楚的警告，然而，在13个前殖民地，性爱是一件错综复杂的事。在南方，至少有一位白人开国元勋由于自己的黑奴而遭到了惩罚；而在北方，聪明却世俗的本杰明·富兰克林就曾指出床上的经验远比年轻貌美更有价值。他建议说：“夜里的猫都是一样的灰色，熟女所带来的肉体快感只会好、不会差，任何事都是一个道理——熟能生巧。”
美国人混淆性爱与宗教信仰的倾向让一夫多妻制的摩门教徒（Mormons）在盐湖城大胆地寻找着自己的庇护所。在那里，他们可以任意追逐，相互厮混。在同样的驱动力之下，基于“基督共产主义”、优生学以及为了“性爱”而非“生育”分享爱妻的理念，约翰·汉弗莱·诺伊斯于19世纪40年代在纽约北部创立了“自由性爱”奥奈达殖民地。进入19世纪末维多利亚时代之后，政府逐渐减少了西部地区性交易许可证的发放，开始管制那些新兴城市、妓院以及破产的南部佳丽们经营的老公寓楼内色情交易。尽管如此，宣称自己有一个私生子（“妈妈，妈妈，爸爸在哪儿？”竞争对手曾如此嘲弄道，“去白宫了！哈哈哈！”），加之对非法性交易的不屑态度，并没有妨碍格罗弗·克利夫兰当选美国总统。安东尼·康斯托克则发动了一场针对罪恶的改革运动，立志要铲除图书馆、邮局以及舞台上一切淫秽的事物。早期的几个女权主义者，尤其是维多利亚·伍德哈尔，在争取女性选举权的同时也大力宣扬性爱平等。作为