西安事变之后，蒋介石背信弃义，下达密令：务必趁与共方谈判之机，实行“北和南剿”的方针，消灭共产党在南方的红军游击队和地方组织。具体时间限定为三个月。
蒋介石实行“北和南剿”的策略不奇怪。攘外必须先安内，一直是他的主张。正是为了亲自监督东北军和西北军对陕北中央红军进行“围剿”，他才飞往西安。不想却被扣留了，全盘计划因此而打乱，不得已才被迫答应联合抗日，建立统一战线。蒋介石到死都坚持认为这是因为张学良和杨虎城被共产党利用了，从而坏了他的大业。现在光北方的红军就令他伤透脑筋，欲除不能，那么，若南方又冒出一支强大的红军游击队，这样南北一呼应，他的蒋家王朝还保得住？
蒋介石能不利用与共产党谈判之机，企图迅速地剿灭包括鄂豫皖边区红二十八军在内的南方游击队？
那时，南方红军游击队虽然相对弱小，人数也有限，但却是国共双方都极为看重的一个战略支点。这个“支点”是谁也不敢忽视的。南方各省红军游击队浴血奋战，坚韧不拔，其意义也就在此。
因此，西安事变之后，全国范围内的内战虽然基本上已停止，但南方各省游击区包括大别山区所面临的形势，不是趋向缓和，而是显得更加紧张和白热化了。
1937年4月27日，国民党中央军事委员会将“豫鄂皖边区主任公署”撤销，成立‘鄂豫皖边区督办公署”，任命卫立煌为公署督办，并授予他调整撤换辖区地方有关官员的权力，以期加强对鄂豫边的“清剿”指挥。
卫立煌总结多次“清剿”失败的教训，强调切实贯彻“剿抚兼施”、“三分军事七分政治”的“清剿”方针，要求国民党各级政府与正规军配合，加强防卫。强调在“清剿”红军主力的同时，对便衣队也进行彻底“清剿”。然后，下达并部署了具体的“三个月秘密清剿”计划。
由于红二十八军主力在鄂东北活动，所以，卫立煌把此次“清剿”的重点定在鄂东北。
5月，国民党新的大规模“清剿”就全面开始了。
这是最后一次，也是最凶狠的一次。
鄂豫皖边游击区的形势急转直下，进入了三年游击战争最困难的时期。
但是，以高敬亭为首的红二十八军主要领导人却没能及时对敌人新的“清剿”在思想上引起高度重视。由于前三次反“围剿”的胜利，他们或多或少都产生了一定程度的麻痹轻敌思想，对严酷的现实认识不足。致使红二十八军主力长期停滞于鄂东北一带，正置于国民党重点“清剿”区域内，由于延误了转移时机，结果陷入国民党军队的重重包围之中，仓促应战，舍命突围，致使红二十八军遭受了从未有过的损失。高敬亭不但没有将主要精力放在部署反“清剿”上，行动上未作必要的准备，反而在鄂东北“整顿”道委，大规模开展错误的“肃反”斗争，使鄂东北地区和军队许多优秀的领导人遭到错杀、错押，严重影响和削弱了领导力量。而新任命的领导人，又缺乏指挥作战的经验，以致屡屡出现不应有的失误。
“肃反”扩大化，一直是鄂豫皖边游击区存在的问题。仅鄂东北道委书记，先后三任全被错杀。1935年5月，错杀芦丛珠；1936年2月，又错杀接任的罗作凡；1937年5月，再次错杀卓有成绩的陈守信。其他被错杀的重要领导人先后还有鄂东北道委妇女部长张宗杏，光麻县委书记芦祖应，特委书记张赐福，红罗光县委书记吴昌夫、鄂东北独立团政委陈明江，罗山县委书记张以宽，英霍潜太四县游击师政委刘正北，岳西县委书记刘寅宾等。罗破孝特委书记前后错杀两任，1936年2月，错杀吴光陆，1937年5月，错杀郑定国。罗破孝第九路游击师长方忠厚，鄂东北独立团团长秦贤安、政委黄仁廷等被撤职、扣押。就连战功卓著的原红八十二师师长林维先也曾被肃反罚做苦工。一次红二一八团和苦工队及部分群众在九棵树一带筹粮，遭遇安徽省保安团两个营的围攻。这时红二一八团已分散在白塔畈周围，苦工队一面隐蔽在九棵树山林里；一面派人向红二一八团报告。当敌前卫营进入九棵树时，早想“冤死不如战死”的苦工队，在林维先率领下抡起扁担冲入敌群，与敌格斗，敌火力难以施展，山林中像古战场，勇士们与敌捉对儿厮杀，此时红二一八团闻讯赶来，苦工队越战越勇，敌人大败，红二一八团得胜回到熊家河，高敬亭受此感动，将缴获武器弹药装备了苦工队，正式编为红二一八团第三营，苦工队摘掉了“待处置”的帽子，林维先由苦工队长升为营长。
如今健在的红二十八军老人，跟随高敬亭多年，对军政委怀有深厚感情。但他们说，有一次，红八十二师和三路游击师八百多人行至长山冲乌凤沟时遭敌重兵包围，从燕子河、长山冲突围出来的红八十二师有一百余人；三路游击师有一百三十余人；三路游击师师长高克文向高敬亭汇报说红八十二师师长周世觉同志牺牲了，高敬亭听过汇报，却含着泪水将高克文逮捕，后在熊家河将身负重伤的高克文同志杀害。老人说，“他这样做是错误的。”
鄂豫皖肃反扩大化恶性循环，大批优秀指挥人员遭到错杀。错押，给红二十八军以及鄂豫皖游击区带来了重大损失，高敬亭应该负主要的、直接的责任。但在肃反问题上，高敬亭虽然错杀了一些人，给革命带来危害，又与张国焘不同。现在也很难说张国焘在肃反中究竟杀了哪些真正的反革命，而高敬亭在肃反中却杀对了一些，并尽量实行少杀或不杀。何况肃反问题是红四方面军时期，红二十五军时期沿袭下来的，高敬亭没有得到上面制止，在阶级斗争错综复杂的环境下，继续进行肃反，责任也不能全在高敬亭身上。就连他的爱妻，我党优秀的妇女干部张宗杏也被鄂东北道委书记罗作凡在卡房肃反杀害了。
几年之后，在新四军队伍中，错杀的命运落到了第四支队司令员高敬亭的头上。叶挺军长完成了蒋介石以十万大洋悬拿的高敬亭人头。反高以后又枪杀了主持四支队后方工作的王占元同志，红二十八军许多干部受株连，搞得人人自危。为此有一百多名红军指战员对处理高敬亭不理解而离队。老人们说，江北指挥部政治部和军部领导的做法也是错的。这是后话。
6月初，鄂东北独立团在新任团长、政委陈希堂和李明远的率领下向外突围，由于行动路线选择不当，在光山县老君山、天台山遭国民党军一○二师一个团包围，好不容易打出来，6月7日，在礼山县一带再次闯入国民党第四十七师一个团的包围圈中。徒涉两义河时，正值大雨，山洪暴发，部队被冲散。最后除三十余人突出重围外，大部牺牲。这是独立团三年游击战争中损失最惨重的一次。
与此同时，鄂东北道委机关和直属队二百余人及手枪团二。三分队，在根据地被包围，向北突围，进入凌云寺以北地区，又遭敌阻击，于是折返卡房，再遭敌袭击。道委机关和直属队被打散，其中大部分壮烈牺牲，伤员被敌残害。
特务营和手枪团三分队向黄安天台山转移时，于6月5日被国民党军第三十二师跟踪。6日，卫立煌和豫鄂皖边区巡视员袁德性到麻城亲自调兵，组织第十一路军和第三十三师各三个团，以及第四十七、第一○二、第一○三师各一部，在湖北省保安团的配合下，以数十倍于红军的兵力，秘密实施合围。而特务营和手枪团三分队却全然不知，当部队行至黄安县瓜儿山附近时，被敌合击，苦战两昼夜，终因寡不敌众，部队被打散。后在当地便衣队的协助下，收拢一百九十余人，编成两个连，向黄冈一带去游击。
部队不断受挫，形势极为不利。高敬亭心急如焚，找来林维先商讨该怎么办。两人一致认为只有尽快打到包围圈外去，才有可能调动敌人，从而缓解危急。高敬亭想了想，望着林维先说：“这个任务交给你怎么样？”
林维先一怔。他知道这意味着不仅要冒死突围，而且要保存力量在外围狠狠打击敌人，责任重大。但危急时候，义不容辞，林维先说：“政委，你就下命令吧。”
“好。我命令你率红二四四团第一营和新组建的第二营突出重围，打到平汉铁路以西去开展游击，尽快调动敌人。”
6月12日，林维先趁夜色出发了。可还没靠近铁路，便遭到国民党第一○二师一部的截击。林维先率部勇猛冲杀，奋勇向前。结果，第一营虽然伤亡惨重，但总算冲过了铁路，新二营被敌人隔断，被迫向东南方向转移。新二营一路多次遭到围追堵截，疲于应付。6月26日，来到麻城县卢家河附近的一座大庙里，因过度疲劳，战士们躺下便起不来了，纷纷入睡，却又遭敌人袭击。除极个别趁混乱死里逃生外，次日清晨战斗平息时，新二营便不复存在了。
国民党在“围剿”主力红军的同时，对各地便衣队也进行前所未有的大“清剿”。移民并村，“霸路”（预先在路旁设埋伏）。“跟路”、搜山、倒林、“摸鱼”半夜突然包围一个村庄挨家挨户进行搜查，政治欺骗等等，什么手段都用上了。这样各地便衣队建立的群众基础大部分被摧毁，控制地区也大部丧失。大多数便衣队处在缺衣少食、风餐露宿的恶劣环境中。
在国民党军疯狂的“清剿”下，红二十八军和鄂东北地方武装虽然受到了极大的损失，但都没有丧失斗志，依然英勇顽强地进行着斗争。
这里仅举一例：
皖鄂特委书记何耀榜带着便衣队来到了何家大田。全村死一般寂静，人都被移民走了。看看四周没有什么变化，就轻轻地走进了秘密联络点何甲长的屋子，有的找个角落躺下就睡，有的在四处找充饥的东西。
“嘿，这里有好吃的东西！”“朱洋人”惊异的声音，吸引了大家的注意。原来是一罐藏在一堆乱草下的米饭，看样子放在那里几天了。已经有些发馊。
“朱洋人”问何耀榜：“可以吃吗？指导员。”
看到大家几天未进米的疲惫样子，他点头应允了。
第二天中午时分，韩允之报告说：“何甲长来了。”
何甲长进屋后，在稻草上坐下来说：“这一带移民好几天了，他们被关进了乌子铺。陈满子的三个儿子当了红军，在家的三个媳妇这次一进移民点就被国民党捉去卖了，不知被卖到什么地方去了。这会，敌人又把陈满子打得死去活来。他的侄儿媳妇甘桂兰因为是便衣队的联络员，这次也被卖给宣化店区公所的一个区员做小老婆……‘指导员，’你们看我们这样能活下去吗？”……他再也说不下去了，老泪纵横，最后放声痛哭起来。便衣队的同志也难过地流下了眼泪。
突然，老人激动起来：“你们光是这里躲躲、那里藏藏是不行的，这样下去会被他们杀死的，你们要打。”
老人说的有道理。敌人虽然强迫群众搬进了移民点，可他们无法看守人民群众向着共产党的心。何耀榜说：“请你对红军家属和人民宣传，共产党领导的红军会想办法摧毁敌人移民毒计的。”“我们一定熬着，等着你们打移民点。”老人坚定地说。
便衣队想了个打的办法。决定先打罗伸发的民团。
半夜里，按照方案，全部隐蔽在运动的指定位置埋伏起来。
第二天天刚亮，罗伸发就带着他的三个民团中队上仰锅山来了。便衣队钻出草丛，一边向山顶运动，一边射击敌人。申功臣便衣队的十把盒子枪拦腰卡断了敌人。毫无战斗经验的罗伸发听到枪声，浑身发软，几个团兵赶来，像拖猪一样架起他向山下跑了。这时埋伏在黑狗寨的教导二队，像猛虎下山一样猛扑了过来，迎头痛击敌人，团兵们被打得哭娘唤爹，成排成排地跪在地上高呼饶命。
这一仗把罗伸发给打怕了。他为了保住命，找到便衣队，表示只要便衣队释放俘虏，他愿意“中立”。便衣队说，“行！”在山里又活跃起来了。
一天夜里，便衣队在刘家冲沟北湾的空湾子里隐蔽。王定堂和黄陂老找到了何耀榜。他俩高兴地说：“吴书记派我们来告诉你，红二十八军林维先营长带一营过来策应我们，现已和独立团接上了头。”
第二天夜晚，何耀榜带着道委特务二营急行军到了芦家畈。战斗在午夜开始，枪声一响，移民点内的群众就放火烧着了棚子，民团一见四处大火，加上枪声又很激烈，不由得乱作一团，争先恐后地向外冲来，这下正好进了我军的伏击圈。特务二营一阵枪响过后，民团们死的死，伤的伤，剩下几个早缴械投降了。
短短几天里，整个鄂东北地区天翻地覆，乾坤倒转，反移民胜利的捷报频频传来：红二十八军一营以伪装战术摧毁了一连串的移民点。还打垮了国民党正规军两个营。独立团打开了西张店、乘马岗移民点。易元鳌率领部队打开了周八寨、潘家河的移民点。胡民山便衣队和刘达诚的民团，里应外合摧毁了沙河铺所有的碉堡，刘达诚民团的三十多条枪公开拖了出来。“朱洋人”带便衣队打乌子铺移民点时，点内的地下党组织、红军家属。秘密小便衣队和基本群众，火烧草棚，手拿斧头菜刀，与敌人肉搏，共同打开了乌子铺移民点。申功臣便衣队打大胜关移民点时，敌人一发现寨子里的群众暴动，自己烧掉寨子后就溜掉了……整个鄂东北新老苏区的移民点大部被摧毁了，便衣队又战斗在山岳丛林中。
6月中旬，独立团被打散之后，鄂东北道委为了及时组织力量反击“清剿”，立刻将突围出来剩下的三十多人以及部分伤员。再加上第三路游击师，重新组建鄂东北独立团。将缺乏指挥经验的原团长、政委陈希堂、李明远撤销职务，改任顾士多为团长，李士怀为政委。新组建的独立团在黄安、麻城、光山、罗山等地继续坚持游击作战。
高敬亭率领突围出来的手枪团二、三分队于6月下旬转战至光山县南向店附近的鹭鸶湾，反动民团头子易本应闻报即率两�